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Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）の細胞外ペイロード放出と免疫調節機能が鍵 T-DXdの有効性を理解する上でとても重要な論文になると思います。 nature.com/articles/s4146… T-DXdはHER2陽性だけでなく、HER2-lowやHER2-ultralow乳がんにも高い有効性を示していることはこれまででも触れてきました。しかし、その分子メカニズムは完全には解明されていませんでした。このNature Communicationsの論文では、T-DXdの抗腫瘍効果がHER2結合やADCの細胞内取り込みに依存せず、腫瘍微小環境に存在するCathepsin L（CTSL）による細胞外でのリンカー切断を介してDXdが放出されることが鍵であることが示唆されています。この作用により、HER2が極めて低発現または陰性の腫瘍でも細胞障害効果が発揮されるのではないかと考えられます。 1. HER2非依存的な薬物放出およびCTSLによる細胞外切断 T-DXdはHER2-lowやHER2-negative腫瘍に対しても有効であり、HER2との結合やADCの細胞内取り込みに依存しない薬物放出が可能となります 通常のADCは標的抗原への結合→細胞内取り込み→リソソーム内での分解→薬物放出という経路をたどります。ここでリソソーム内でのリンカー切断に寄与するのが、Cathepsin B (CTSB)です。 しかし、T-DXdはGly-Gly-Phe-Glyリンカーを有し、CTSBだけでなく、CTSLによっても切断されると言われています。しかも、CTSLは細胞外環境に多く存在するため、細胞外でリンカーが切断され、payloadであるDXdが放出されえます。このため、HER2発現が極めて低い腫瘍やHER2陰性のがんでも、薬剤が腫瘍組織に作用できると思われます。 Cathepsin Lは多くの浸潤性乳がんや間質に高発現しており、pHの低い腫瘍環境下で活性化されやすいとのこと。T-DXdのリンカーはこの酵素によってHER2発現の有無にかかわらず切断され、DXdが細胞外に放出されます。これはHER2-lowやHER2-ultralow乳がんでの高い効果を説明することができます 2. 免疫原性細胞死（Immunogenic Cell Death, ICD）の誘導 DXdはトポイソメラーゼI阻害薬であり、細胞に致死的なDNA損傷を与えます。この細胞死は免疫原性で、次のような“危険信号”を放出します ATP、HMGB1、Calreticulin（貪食促進シグナル） などを放出させます。これにより、マクロファージや樹状細胞などの抗原提示細胞が活性化され、腫瘍抗原の提示が促進されることになります。 3. FcγRを介したADCP T-DXdは当然trastuzumabがベースですし、Fc領域がWild typeで保持されています。このFc部分はマクロファージやNK細胞のFcγ受容体と結合し、腫瘍細胞の認識と貪食を誘導する、いわゆるADCP活性を誘導します。payloadによる直接的な細胞障害に加え、免疫細胞を介した間接的な腫瘍除去にも貢献することになります 4. CD47の発現増加とその克服による効果増強 T-DXdは腫瘍細胞表面のCD47（“貪食抑制”シグナル）を上昇させますが、CD47を阻害することで免疫応答がさらに強化されるようです DXdによる細胞障害はCD47の発現を上昇させることが確認されています。CD47はマクロファージのSIRPαと結合し、「Don't eat me」というシグナルを送ることでADCPを抑制します。従って、抗CD47抗体との併用によりこのブレーキを抑えてあげることで、マクロファージによる貪食が増加し、CD8+T細胞の活性化や長期的な免疫記憶形成にもつながると考えられます。 5. STING・TLR4経路を介した免疫活性化 DXdによる細胞死は免疫原性で、次のようなシグナルを放出します。例えばHMGB1がTLR4を活性化し、炎症性サイトカイン（IL-6など）を誘導されます 細胞内DNA損傷→cGAS–STING経路が活性化され、IFN-αが産生します。 これらはマクロファージや樹状細胞の成熟、抗原提示能向上に寄与し、CD8+T細胞による腫瘍免疫応答を引き起こすことになります。 6. 治療後の免疫記憶と再発抑制 T-DXd + 抗CD47治療により、治療終了後も腫瘍が再発しにくくなることも示されました。いわゆる免疫記憶ですね マウスモデルでは、治療終了後にCD8+T細胞を除去すると腫瘍が再発するが、除去しない場合は再発しにくいとのこと。このことから、治療によって獲得されたCD8+T細胞による免疫記憶が、腫瘍の長期抑制に寄与していることが明らかになりました 通常の内在化による細胞毒性に加え、様々なパスでT-DXｄがワークしていることが分かる、重要な論文と言えます。

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